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Ataxia-Telangiectasia Mutated Is Involved in Autolysosome Formation

機(jī)譯：共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變參與自體溶酶體的形成

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摘要

Ataxia-telangiectasia mutated (ATM), a master kinase of the DNA damage response (DDR), phosphorylates a multitude of substrates to activate signaling pathways after DNA double-strand breaks (DSBs). ATM inhibitors have been evaluated as anticancer drugs to potentiate the cytotoxicity of DNA damage-based cancer therapy. ATM is also involved in autophagy, a conserved cellular process that maintains homeostasis by degrading unnecessary proteins and dysfunctional organelles. In this study, we report that ATM inhibitors (KU-55933 and KU-60019) provoked accumulation of autophagosomes and p62 and restrained autolysosome formation. Under autophagy-inducing conditions, the ATM inhibitors caused excessive autophagosome accumulation and cell death. This new function of ATM in autophagy was also observed in numerous cell lines. Repression of ATM expression using an siRNA inhibited autophagic flux at the autolysosome formation step and induced cell death under autophagy-inducing conditions. Taken together, our results suggest that ATM is involved in autolysosome formation and that the use of ATM inhibitors in cancer therapy may be expanded.
機(jī)譯：共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變 （ATM） 是 DNA 損傷反應(yīng) （DDR） 的主激酶，在 DNA 雙鏈斷裂 （DSB） 后磷酸化多種底物以激活信號(hào)通路。ATM 抑制劑已被評(píng)估為抗癌藥物，以增強(qiáng)基于 DNA 損傷的癌癥治療的細(xì)胞毒性。ATM 還參與自噬，自噬是一種保守的細(xì)胞過(guò)程，通過(guò)降解不必要的蛋白質(zhì)和功能失調(diào)的細(xì)胞器來(lái)維持體內(nèi)平衡。在這項(xiàng)研究中，我們報(bào)道了 ATM 抑制劑 （KU-55933 和 KU-60019） 引發(fā)自噬體和 p62 的積累并抑制自噬溶酶體的形成。在自噬誘導(dǎo)條件下，ATM 抑制劑導(dǎo)致過(guò)度自噬體積累和細(xì)胞死亡。在許多細(xì)胞系中也觀察到 ATM 在自噬中的這種新功能。使用 siRNA 抑制 ATM 表達(dá)可抑制自噬溶酶體形成步驟中的自噬通量，并在自噬誘導(dǎo)條件下誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。綜上所述，我們的結(jié)果表明 ATM 參與自噬溶酶體的形成，并且 ATM 抑制劑在癌癥治療中的使用可能會(huì)擴(kuò)大。

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