2月27日，《自然》期刊在線發(fā)表了題為《兩個保守的表觀遺傳調(diào)控因子妨礙健康衰老》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室蔡時青研究組與中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。

衰老是生物體隨時間推移各項生理功能逐漸退化，最后死亡的生理過程；衰老也是一些慢性疾病，如阿爾茲海默氏癥、癌癥、糖尿病最大的風(fēng)險因素。健康長壽是人類美好夢想。目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有上百個基因可以延長壽命，對長壽的生物學(xué)機理有了一定的認識。然而，延長壽命應(yīng)以延緩老化，保持健康的行為和認知能力為前提，最近研究表明延長壽命不一定延緩衰老過程中的行為能力和認知功能退化。因此，如何實現(xiàn)老年人口在延長壽命的過程中保持健康的狀態(tài)，減少失智或者生活不能自理的失能老人是亟待解決的，也是極具挑戰(zhàn)的重要問題。

蔡時青研究組前期工作闡明了長壽基因不一定延緩衰老過程中動物的行為退化，發(fā)現(xiàn)提高神經(jīng)遞質(zhì)可改善老年動物行為能力（Yin et. al. Journal of Neuroscience，2014），老年時期神經(jīng)遞質(zhì)功能不同是個體之間存在衰老速度差異的重要原因（Yin et. al. Nature, 2017）。

在本項研究中，蔡時青研究組與江陸斌研究組合作，結(jié)合秀麗隱桿線蟲、小鼠兩種模式動物和人類大腦基因表達數(shù)據(jù)庫尋找抗衰老靶標(biāo)基因，解析衰老的調(diào)控機制。秀麗隱桿線蟲是一種可以獨立生活的微小動物(成蟲體長僅1毫米)，其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物。研究人員首先利用秀麗線蟲生活周期短的特點，以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標(biāo)，在全基因組水平上進行篩選、尋找調(diào)控衰老的基因，獲得了59個候選基因。通過構(gòu)建這些候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)其中兩個表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2和SET-6位于該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，并且主要表達在神經(jīng)系統(tǒng)中。降低BAZ-2和SET-6功能顯著提高老年線蟲的神經(jīng)遞質(zhì)水平，延緩衰老過程中線蟲的行為功能退化。BAZ-2和SET-6人的同源基因分別為BAZ2B和EHMT1。在人類大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量隨衰老逐漸增加，且與阿爾茲海默氏癥病情進展呈正相關(guān)。另外，降低Baz2b的功能可以提高老年小鼠的認知功能，并緩解小鼠隨年齡體重增加的現(xiàn)象。這些結(jié)果表明BAZ2B和EHMT1是重要的調(diào)控衰老進程的因子，是新的抗衰老靶標(biāo)基因。

線粒體是細胞的能量工廠，衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通過調(diào)控線粒體功能改變衰老進程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1結(jié)合線粒體功能相關(guān)基因的啟動子區(qū)域，改變組蛋白的表觀遺傳修飾，進而調(diào)控這些基因表達。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高線蟲或小鼠大腦的線粒體功能，這是老年線蟲/小鼠維持較高行為能力的重要原因。此外，通過分析人類大腦基因表達數(shù)據(jù)庫，研究人員發(fā)現(xiàn)在阿爾茲海默氏癥病人的大腦中BAZ2B和EHMT1表達量和線粒體內(nèi)關(guān)鍵蛋白的表達量呈顯著負相關(guān)，提示BAZ2B和EHMT1在人腦中也可以調(diào)控線粒體功能。

該研究結(jié)合多種模式動物，使用多種方法從不同層面解析衰老的調(diào)控機制，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)衰老的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；闡明了BAZ2B在認知衰老中的作用，發(fā)現(xiàn)了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點，為延緩大腦衰老提供新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo)。老年性神經(jīng)退行性疾病發(fā)生在衰老的大腦環(huán)境下，理解大腦衰老的調(diào)控機制對于防治這些腦疾病至關(guān)重要。該研究成果不僅為改善老年人口的生活質(zhì)量提供線索，而且還為老年性疾病的干預(yù)方法開發(fā)提供方向。因此該成果具有重大的理論價值和學(xué)術(shù)意義，并具有潛在的轉(zhuǎn)化價值。

該項工作由博士研究生袁潔、常思源、尹世剛、劉至洋和程秀在研究員蔡時青與江陸斌的指導(dǎo)下完成，腦智卓越中心蔡時青研究組的劉喜娟、江強、高革等其他成員積極參與，并得到了腦智卓越中心非人靈長類研究平臺、實驗動物平臺、分子細胞技術(shù)平臺和光學(xué)成像平臺的大力支持。該工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科技部、中科院和上海市項目的資助。

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圖注：（A）BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中的表達水平（來自兩個不同數(shù)據(jù)庫的結(jié)果）。（B）BAZ2B和EHMT1的表達量與阿爾茲海默氏癥病情呈正相關(guān)。（C）年輕和年老的WT、Baz2b^+/-和Baz2b^-/-小鼠的體重。（D）年輕和年老的野生型（WT）, Baz2b雜合（Baz2b^+/-）, Baz2b敲除（Baz2b^-/-）小鼠在新位置識別測試中的位置識別能力。（E）表觀遺傳因子調(diào)節(jié)線粒體功能和衰老工作模式圖。